关于楼兰古城消失的原因，人们众说纷纭。
战争
有人说楼兰消失于战争，公元五世纪后，楼兰王国开始衰弱，北方强国入侵，楼兰城破，后被遗弃。
瘟疫
有人说楼兰古国的消失可能与瘟疫大流行有关。
气候干旱的地方容易出现老鼠，而位于沙漠绿洲中的楼兰气候本就极为干旱，老鼠多也是正常现象。
而在保存的楼兰古国遗迹当中考古学家们发现了大量的捕鼠夹。
可见在当时的古城中，老鼠极为猖獗，老鼠多的话，传染瘟疫的机率就会高很多。
比如说欧洲中世纪的黑死病，就是因为老鼠的传播导致大规模爆发，致使近四分之一的欧洲人因为黑死病而死亡。
在古代那样落后的医疗条件下，如果楼兰爆发大规模瘟疫的话，很可能会导致这个原本就不大的城邦灭亡。
生物入侵
有学者认为，是一种从两河流域传入的蝼蛄昆虫，在楼兰没有天敌，生活在土中，能以楼兰地区的白膏泥土为生，成群结队地进入居民屋中，人们无法消灭它们，只得弃城而去。
生态恶化
而多数人认为楼兰的消失可能是由于地理环境的因素，导致种族灭绝或迁徙造成的。
研究表明，3000年前到2000年前，西北的气候还是相对湿润的。
当时，西北河流流量大，塔里木盆地的河流末端都深入了沙漠，西北的湖泊很多。
楼兰位于塔里木河下游入湖之处，水源丰富，土壤肥沃，“多葭苇、柽柳、胡桐、白草，民随牧畜逐水草”。
可见，当时的罗布泊周围的自然环境很好。
汉朝进入西域后，在楼兰驻兵屯田，开发农业，使得楼兰成为了汉朝经营西域的一个据点。
但是从东汉开始，中国开始进入了持续600年的干冷期。
该时期，草原的经济也严重遭到冲击，出现了“连年大旱，赤地千里，人畜死亡大半”的现象，于是大量的游牧民族选择南迁，纷纷涌入中原，出现了五胡入华的现象。
由于干旱等原因，作为中原王朝的唐朝也受到了很大的影响，唐朝古都甚至从长安迁移到了洛阳。
而西域地区的河流水量也不断减少、湖泊萎缩。
使得许多西域古城都走向了灭亡，古城的居民纷纷向河流上游迁徙，原来的城市就被抛弃，最终淹没于沙漠之中，楼兰就是其中之一。